Prelomová liečba rakoviny: Vedci vyvinuli molekulu, ktorá zastaví „neliečiteľný“ rast nádorov

V oblasti výskumu rakoviny sa podaril významný prelom. Vedcom z britskej University of Bath sa podarilo prvýkrát vyvinúť molekulu, ktorá dokáže trvalo zablokovať tzv. transkripčný faktor cJun. 

Ide o kľúčový proteín, ktorý „zapína“ gény podporujúce rast rakovinových buniek. Tento cieľ bol doteraz považovaný za prakticky neliečiteľný.

Proteín cJun zohráva zásadnú úlohu pri regulácii génovej expresie. V prípade rakovinových ochorení je často nadmerne aktívny a spôsobuje nekontrolované delenie buniek.

Doterajšie pokusy o jeho zneškodnenie pomocou malých molekúl zlyhávali. Nová nádej prichádza v podobe špeciálne navrhnutých peptidov, krátkych reťazcov aminokyselín, ktoré dokážu cJun zablokovať priamo vo vnútri buniek.

Harpúna, ktorá už nepustí

V štúdii výskumníci z University of Bath teraz po prvýkrát podrobne opísali prístup k objavu peptidov, ktoré sa selektívne a nezvratne viažu v bunkách a trvalo blokujú transkripčný faktor, ktorý spôsobuje rakovinu. 

„Tento inhibítor funguje ako harpúna. Raz sa prichytí k cieľu a už ho nepustí,“ vysvetľuje hlavný autor štúdie Dr. Andy Brennan. Vedci už predtým vytvorili reverzibilné peptidy, ktoré dokázali cJun na istý čas zablokovať. „V tejto štúdii sme sa však zamerali na to, aby sme sa pokúsili o vytvorenie peptidu, ktorý by dokázal odpájať Cjun,“ dodal.

Teraz však išli ďalej. Navrhli látku, ktorá sa na proteín naviaže natrvalo a efektívne mu zabráni v interakcii s DNA.

Ako to funguje? Proteín cJun funguje ako dvojica, ktorá sa pripája z oboch strán na špecifické miesta DNA a aktivuje tak určité gény.

Nový peptid sa prichytí k jednej polovici tejto dvojice a tým zablokuje jej schopnosť spojiť sa s druhou. V ďalšom kroku výskumníci upravili molekulu tak, aby sa viazala nevratne, čím vznikol prvý ireverzibilný inhibítor cJun.

Nová metóda testovania

Na vývoj tejto látky vedci použili špeciálnu testovaciu platformu s názvom TBS (Transcription Block Survival). Ide o inovatívny spôsob, ktorý umožňuje sledovať účinnosť inhibítorov priamo v živých bunkách a testuje obrovské množstvo peptidov na „vypnutie“ transkripčných faktorov, ktoré spôsobujú rakovinu.

Do bunkového genómu vložili miesto, kam sa cJun bežne viaže a blokuje tým expresiu dôležitého génu. Ak inhibítor funguje, cJun sa neprichytí a bunka prežije. Ak nie, gén ostáva blokovaný a bunka odumrie.

„Veľa liekov vyzerá sľubne v laboratóriu, ale v bunkách sú neúčinné alebo toxické. Naša platforma testuje látky priamo v prirodzenom prostredí bunky, s jej enzýmami a proteínmi, čo výrazne zvyšuje šance na úspech,“ vysvetlil profesor Jody Mason, biochemik a hlavný výskumník Revolver Therapeutics.

Silná selektivita, minimum vedľajších účinkov

Jednou z hlavných výhod nového peptidu je jeho selektivita. Cieľovo sa viaže iba na cJun, pričom nereaguje s podobnými proteínmi ani s inými bielkovinami v bunkovom prostredí.

Vedci si to overili tak, že testovali reakciu peptidu s príbuzným transkripčným faktorom CREB1, ktorý obsahuje rovnaký typ väzobného miesta. Výsledok? Žiadna interakcia.

V ďalších testoch vedci použili fluorescenčne označenú verziu peptidu a ukázali, že dokáže preniknúť do buniek malígneho melanómu (SK-MEL-28) a znížiť ich životaschopnosť. Po 24 hodinách liečby ostalo nažive len 53 % buniek. Súčasne sa v nich dramaticky znížila hladina proteínu cJun, až na 11 % pôvodnej hodnoty.

Cielená zbraň proti najagresívnejším formám rakoviny

Základ úspechu spočíva v dvoch kľúčových krokoch. Prvým je zmenšenie pôvodnej molekuly (tzv. downsizing) a druhým zasa zakomponovanie špeciálneho „bojového hrotu“, tzv. chemického reťazca, ktorý sa viaže na konkrétnu cysteínovú zložku cJun.

Vďaka tomu sa inhibítor HW33 viaže nevratne, čím je niekoľkonásobne účinnejší ako predchádzajúce verzie. Aj napriek tomu, že peptid v bunke nevstupuje priamo do jadra, dosahuje výrazné biologické účinky, informuje ďalej Interesting Engineering. 

To naznačuje, že jeho účinok nastáva už v skorých fázach po syntéze proteínu. Možnosti jeho využitia tak môžu byť ešte širšie, ako sa pôvodne očakávalo.

Blízka budúcnosť

Vedci teraz plánujú testy na preklinických modeloch rakoviny, aby overili účinok inhibítora v komplexnejších organizmoch. Veria, že TBS platforma môže pomôcť objaviť nové lieky aj na ďalšie doteraz „neliečiteľné“ ciele, proteíny, ktoré sú kľúčové pre rast nádoru, ale boli doposiaľ mimo dosahu tradičných liekov.

„Toto je len začiatok,“ uzatvára Dr. Brennan. „Naša technológia môže úplne zmeniť spôsob, akým navrhujeme cielené liečby pre rakovinu a iné závažné ochorenia.“

Čítaj viac z kategórie: Štúdie, prieskumy a analýzy