Slovensko je rekordérom v závažnej chorobe „čiernych kostí“. Naši vedci vyvinuli vzácne liečivo

Richard Imrich je vedec a lekár, ktorý bol do júla minulého roka generálnym riaditeľom Národného ústavu reumatických chorôb (NÚRCH) v Piešťanoch. Ako pre Startitup uviedol, po skončení funkčného obdobia je opäť odhodlaný venovať sa naplno vede.

Imrich okrem toho, že je držiteľom ocenenia Vedec roka 2021, je momentálne nominovaný na laureáta v oblasti Medicína a veda na 26. ročníku udeľovania cien Krištáľové krídlo. Slávnostné odovzdávanie cien sa bude konať 4. marca a budeš ho môcť sledovať naživo na RTVS. 

Vedec sa spolu s tímom v NÚRCH a na Biomedicínskom centre SAV podieľal na vývoji nového lieku nitizinón, ktorý pomáha v liečení genetického ochorenia alkaptonúrie, nazývaného aj „choroba čiernych kostí“. Práve pričinením Richarda Imricha ho od roku 2022 majú k dispozícii aj slovenskí pacienti, ktorým liek výrazne zlepšuje kvalitu a hodnotu života.

Ochorenie alkaptonúria sa vo svetovej populácii vyskytuje s prevalenciou 1:100 000 až 1:1 000 000, ale na Slovensku je jej výskyt najvyšší na svete – až okolo 1:19 000. Prvenstvo v tomto ochorení nesie práve región Kysuce a Orava, keďže v týchto oblastiach sa v minulosti komunity často izolovali a dochádzalo k príbuzenským manželstvám, čo zvýšilo frekvenciu genetických mutácií spôsobujúcich toto ochorenie.

S Richardom Imrichom sme sa rozprávali aj v našej redakcii, kde prezradil, ako vyzeral vývoj liečiva a jeho samotné účinky, aj tie nežiadúce.

• Čo je to ochorenie „čiernych kostí“?
• Aké štádiá má toto ochorenie?
• Ako sa dostali k lieku na toto ochorenie?
• Kde sa uskutočnila prvá štúdia?
• Má liek dlhodobé účinky?
• Ako Richard Imrich reagoval na nominovanie v ocenení Krištáľové krídlo?

Čo je to alkaptonúria?

Je to vrodené metabolické ochorenie, ktoré postihuje hlavne kosti a chrupavky. Prejavuje sa tak, že od malička má dieťa tmavý moč a čierny pigment, ktorý v tele vzniká chybou metabolickej dráhy aminokyseliny tyrozínu a tá sa ukladá v priebehu rokov do tkanív.

Približne okolo tridsiateho roku života sa začínajú prvé vážnejšie klinické príznaky ako bolesť kĺbov, ktoré sa postupne stávajú krehkými a rozpadávajú sa. Po päťdesiatke je často potrebné ich úplne vymeniť.

Tmavý pigment, ktorý vzniká v dôsledku tvorby kyseliny homogentizovej, ich doslova impregnuje a chrupavky sa postupne úplne rozpadnú. Často dochádza aj k roztrhnutiu šliach. Preto bolo doteraz v tomto štádiu jediným riešením výmena kĺbov a tlmenie bolesti.

Kedy sa začnú objavovať prvé príznaky?

Prvých 20 – 30 rokov človek trpiaci alkaptonúriou nemá vážnejšie príznaky s výnimkou tmavého moču a potu. Takže ani pediatri s týmito detičkami nerobili nič a nič sa nerobilo ani s dospelými. Inak povedané, títo ľudia nemali kam ísť. Tým, že ochorenie postihuje hlavne pohybový aparát, tak chodili zvyčajne iba na rehabilitácie do NÚRCH.

Aké štádiá má ochorenie?

Prvý príznak je, keď mama uvidí u dieťaťa moč, ktorý po niekoľkých minútach na vzduchu stmavne. V prvých dvoch-troch dekádach života má ochorenie bezpríznakové štádium s výnimkou tmavého moču, ale v dôsledku poruchy odbúravania nadbytočnej aminokyseliny tyrozínu sa v tele zvyšuje kyselina homogentizová, ktorá sa postupom rokov ukladá nielen v kĺboch, kostiach a šľachách, ale aj v srdci či v obličkách.

Prvé príznaky, ktoré sa týkajú pohybového aparátu, začínajú okolo 20. – 30. roku života. Sú to bolesti kĺbov, chrbta, začína sa degenerácia kĺbov, ktoré sú po niekoľkých rokoch v stave, ako možno nájsť u 60 – 70 ročných ľudí. Postupne dochádza k ich znefunkčneniu.

Pacienti, bohužiaľ, väčšinou umierajú na zlyhanie srdca, keďže sa toxický pigment ukladá nielen v kĺboch, ale poškodzuje aj srdcové chlopne. Pacienti často umierajú už okolo 50. – 60. roku života.

Keďže ste sa podieľali na vývoji lieku nitizinón na ochorenie alkaptonúrie, mohli by ste nám opísať proces vzniku niečoho takého svetoborného?

Látka nitizinón bola objavená v 80. rokoch 20. storočia v britskej chemickej firme Stauffer Agrochemical. Je to výťažok z rastliny, ktorá sa volá kalistemon, ktorá rastie napríklad v Grécku či v Egypte. Dlho bolo známe, že okolo toho kríka s typickými kvetmi pripomínajúcimi kefu na fľaše nerastie burina. Chemici preto chceli z neho pripraviť herbicíd, prostriedok proti burine.

Predtým, ako sa nejaká chemická látka dá do bežného používania, musí prejsť skúškami toxicity, aby sa predišlo prípadnému poškodeniu zvierat a ľudí. Práve pri skúškach toxicity v 80. rokoch chemici zistili, že blokuje metabolickú dráhu, ktorá je porušená pri alkaptonúrii, ako aj pri príbuznom ochorení, ktoré sa volá hypertyrozinémia typu I.  

Chemici firmy Stauffer Agrochemical spolupracovali so švédskym vedcom profesorom Lindstedtom, ktorý pochopil, že nitizinón by mohol byť použitý v liečbe pacientov s týmito dvomi metabolickými ochoreniami, pričom deti s hypertyrozinémiou typu I umierali do pár mesiacov na zlyhanie pečene po narodení.

Začiatkom 90. rokov profesor Lindstedt ako prvý na svete podal deťom s týmto metabolickým ochorením nitizinón a zabralo to. Pacientov s hypertyrozinémiou typu I je na svete veľmi málo, sú ich naozaj len desiatky. Bohužiaľ však využitie nitizinónu u pacientov s alkaptonúriou ostalo nepreskúmané, pretože príznaky nastupujú neskôr a ochorenie nie je smrteľné.

Odborníčka o kontroverznej poruche ADHD: Ako odhaliť príznaky a rozlíšiť jej symptómy od sebaklamu?

Až približne okolo roku 2005 v USA na National Institutes of Health pediatrička Wendy Introne začala ako prvá skúšať tento liek u pacientov s alkaptonúriou. Zhodou okolností som v tom čase pracoval v tej istej budove aj ja, no s Wendy sme sa poznali len z videnia.

Jej klinické skúšanie však neukázalo účinok nitizinónu. Dôvodom bolo relatívne krátke trvanie, len tri roky, a parametre účinnosti, ktoré sledovala, neboli ešte optimálne nastavené. Ďalším problémom bolo, že pacienti v jej štúdii boli už relatívne starší. V tomto štádiu sa už, bohužiaľ, poškodený kĺb zachrániť liekom nedá. Takže to dlho vyzeralo tak, že nádeji pre pacientov s alkaptonúriou bude koniec.

Okolo roku 2009 – 2010 sa britský podnikateľ Nick Sireau, ktorý bol čerstvým otcom dvoch synov s alkaptonúriou, rozhodol zanechať úspešný biznis a začal sa venovať hľadaniu odpovede na otázku, či liek na alkaptonúriu naozaj funguje.

Obrátil sa na profesora Rangu z Liverpoolu, ktorý je odborník na metabolické ochorenia. Spolu založili Národné centrum pre alkaptonúriu a podarilo sa im prelobovať financovanie centra z britského NHS – National Health Service.

„Je ponižujúce byť prirovnaný k tým, čo znásilňujú deti.” Ukrajinka Lara ukazuje realitu, ktorú nevidíme

O niekoľko mesiacov Nick a Ranga začali dávať dokopy konzorcium výskumníkov z celej Európy, ktoré malo za cieľ vykonať veľkú klinickú skúšku. Zapojenie viacerých krajín je nevyhnutné pre celkovo malý počet pacientov v jednotlivých krajinách. V samotnej Británii je ich len okolo 50 – 60.

Aby boli výsledky štúdie štatisticky hodnotiteľné, je potrebných viac ako 100 pacientov.

V roku 2011 sa obrátili aj na nás s profesorom Rovenským, vtedajším riaditeľom NÚRCH-u v Piešťanoch, a koncom roka 2012 sa výskumný projekt spustil. Naše konzorcium získalo grant Európskej únie a takmer počas 10 rokov sa nám v sérii klinických skúšok podarilo ukázať, že liek je bezpečný a účinný.

Kde sa uskutočnila prvá štúdia?

Prvé podanie lieku prebehlo u nás v Piešťanoch v roku 2013. V našom centre sme mali viac ako polovicu všetkých pacientov, čo je dané tým, že Slovensko má najvyšší počet pacientov na svete. Okrem toho boli v štúdiách zapojené ďalšie dve centrá, v Liverpoole a v Paríži.

Často sme sa však stretávali aj s nezáujmom našich pacientov, a tak boli v našom centre aj pacienti z okolitých krajín, napríklad z Rakúska, Maďarska, Poľska či Nemecka. Pomerne veľa pacientov sme mali aj z Jordánska, kde je ďalší veľký hotspot pre toto ochorenie.

zdroj: Startitup/Matej Hlbočan

Ako prebiehala štúdia s pacientmi?

Liekové štúdie sa robia tak, že sa pacienti zvyčajne rozdelia náhodne na dve skupiny. Jedným sa dáva liek a druhým placebo. V našom prípade to ale nebolo možné, pretože pacienti hneď na druhý deň po podaní nitizinónu vidia, že majú svetlý moč, a tak štúdiu nebolo možné zaslepiť placebom.

Očakávania pacientov, že sa dostanú do liečeného ramena, boli veľmi silné, preto zaradenie na začiatku štúdie bolo pre nich emočne náročné. Tí, ktorí boli zaradení do neliečenej, tzv. kontrolnej skupiny, boli veľmi sklamaní a často nechceli ani ďalej pokračovať v štúdii. Ak by sa však nepodaril naplniť potrebný počet v kontrolnej skupine, celá štúdia by sa musela zastaviť. Extrémne dôležitá bola vtedy psychologická práca lekárov, aby sa podarilo pacientov udržať v štúdii.

Aká silná je bolesť pacientov pri tomto ochorení?

To závisí hlavne od veku. Už 30 – 40-roční majú pomerne veľmi silné bolesti. V minulosti sa často stávalo, že pacient o ochorení ani nevedel a až pri ortopedickej operácii, napríklad pre zlomeninu, sa zistilo, že kĺb je tmavý a rozpadnutý. V tomto štádiu sú bolesti naozaj už silné a trvalé.

V našich štúdiách sme pozorovali zaujímavý fenomén, že u pacientov došlo po nasadení liečby k miernemu ústupu bolesti.

Účinok lieku je dočasný alebo dlhodobý?

Účinok lieku je dlhodobý a preventívny. Ideálne je potrebné začať s liečbou čo najskôr, už okolo 20. roku života, a teda ešte pred tým, ako dôjde k nezvratnému poškodeniu kĺbov. Liek zastavuje tvorbu toxickej kyseliny homogentizovej.

Pôvodne sme si mysleli, že u starších ľudí, kde sú zmeny na pohybovom aparáte už trvalé, liek nebude mať prakticky žiaden efekt. Ako som však spomínal, ukázalo sa, že pacienti mali v prvých týždňoch ústup bolesti napriek tomu, že nitizinón by nemal mať takýto účinok.

Ďalší zaujímavý fakt, ktorý sme zistili, je, že po tých štyroch rokoch došlo k postupnému ústupu tmavého pigmentového sfarbenia očných bielok a ušníc. Dáva nám to nádej, že podobný ústup sa deje aj na kĺboch a chrbtici, a teda, že nález sa stabilizuje.

Z dodávky spravili karavan, s ktorým precestovali svet. Martin a Claudia doň vliali 45-tisíc eur

Ako často musia pacienti liek užívať?

Liek sa užíva jedenkrát denne. Približne o jeden – dva dni po začiatku liečby sa pacientom zmení farba moču na svetlú a tiež sa im potom prestane vylučovať tmavý pigment, a tak môžu napríklad začať nosiť bielu spodnú bielizeň bez zafarbenia tmavým pigmentom. Kvalita života sa im však významne zvýši, hlavne ústupom bolesti.

Nitizinón dokáže chorobu vyliečiť úplne?

Ak pacient užíva pravidelne liek, zastaví sa tvorba toxického pigmentu, ktorý je zodpovedný za typické čierne sfarbenie. Ak by ho prestal užívať, tvorba toxického metabolitu, kyseliny homogentizovej, sa obnoví a ochorenie postupuje.

Liečivo je plne hradené poisťovňou?

Áno, liek je v súčasnosti plne hradený z verejného zdravotného poistenia. Do júna minulého roka sme boli poslednou krajinou EÚ, ktorá ho nehradila, čím bol napriek schváleniu Európskou liekovou agentúrou ešte v októbri 2020 pre vysokú cenu prakticky nedostupný.

EMA liek schválila na základe našich výsledkov publikovaných v prestížnom časopise The Lancet Diabetes & Endocrinology, no ubehli viac ako dva roky, kým liek prešiel procesom kategorizácie na Slovensku.

Ako sa vám to podarilo presadiť na Slovensku?

Obrovský tlak vyvinul Klub Čiernych Kostí, ktorý je pacientskou organizáciou. Jeho predsedníčka, pani Antalová, „bombardovala“ ministerstvo celé dva roky. Nakoniec nám žiadosť, ktorú NÚRCH oficiálne predložil na kategorizačnú komisiu, schválili.

V súčasnosti môže liek predpisovať iba NÚRCH. V najbližších rokoch je potrebné pozorne sledovať, ako pacienti na liečbu reagujú, preto je potrebná naozaj vysoko odborná starostlivosť. Okrem reumatológa je potrebná úzka spolupráca aj s fyzioterapeutom, metabolickým odborníkom či očným lekárom, vzhľadom k očakávaným nežiadúcim účinkom.

Aké sú tieto nežiadúce účinky?

Najzávažnejší z nich vniká, ak pacient kombinuje liečbu s vysokým príjmom bielkovín v potrave, pričom dochádza k vzniku kryštálikov tyrozínu v očnej rohovke a koži. Odborne sa tento očný nález nazýva keratopatia. Ak vznikne, je potrebné na čas liek vysadiť, obmedziť príjem bielkovín a očný lekár sleduje pacienta až do vymiznutia týchto nepríjemných príznakov.

Matúš vybudoval ubytovanie v chalupe na strome. Potreboval viac povolení ako na rodinný dom

Prísnym dodržiavaním celoživotnej nízkoproteínovej diéty však vzniká ďalší problém. Pacienti strácajú svalovú hmotu, čo sa nazýva sarkopénia, a kĺby sú tým ešte viac namáhané, keďže strácajú oporu.

V súčasnosti by sme chceli rozbehnúť novú štúdiu, ktorá by ukázala, aký efekt má podávanie výživových doplnkov obsahujúcich všetky pre svaly potrebné aminokyseliny, okrem tyrozínu a fenylalanínu. Použiť by sme chceli tie, ktoré sú určené pre pacientov s fenylketonúriou.

Bohužiaľ, sú veľmi drahé. Jedno balenie stojí okolo 250 eur a vydrží asi 2 – 3 týždne. Takže potrebujeme zistiť, či by im toto naozaj aj pomohlo, a otázna zostáva aj úhrada týchto špeciálnych výživových doplnkov poisťovňami.

Keďže ochorenie je na Slovensku rozšírené najmä pre „príbuzenské“ manželské záväzky v minulosti, je tým pádom vyššia pravdepodobnosť, že ešte aj teraz mohlo ochorenie „čiernych kostí“ postihovať širokú populáciu na Slovensku?

Pacientov, ktorí sú nositeľmi mutácie, je na Slovensku v porovnaní so svetom relatívne veľa. Dominantné sú stále oblasti ako Kysuce, Orava a okolie Trenčína. Pacientov, ktorí trpia na ochorenie, keďže sú nositeľmi dvoch mutovaných génov, od otca i od mamy, je na Slovensku okolo 250. Priamy kontakt však máme približne so 100 pacientami.

Ako ste reagovali na to, že ste nominovaný na ocenenie Krištáľové krídlo práve vďaka tomuto lieku?

Bol som veľmi potešený a beriem to ako také zadosťučinenie za tie roky, ktoré sme sa alkaptonúrii venovali v NÚRCH, ako aj v Biomedicínskom centre SAV. Toto ocenenie patrí celému tímu ľudí nielen na Slovensku, ale aj v zahraničí, ktorí sa výskumu a liečbe alkaptonúrie venujú dlhodobo a náš úspech je len akýmsi vrcholom ľadovca.

Veľká vďaka patrí hlavne pacientom samotným, pretože bez ich spolupráce a ochoty by sme neboli schopní dokázať, či nitizinón naozaj funguje.

Chcete v štúdii lieku nejako pokračovať?

Chceli by sme spustiť novú štúdiu u detských pacientov a momentálne sa na to hľadajú peniaze. Vysoká hladina aminokyseliny tyrozínu, ktorá vzniká počas liečby, by mohla totiž ohroziť vývoj mozgu v detskom veku. Potrebujeme preto zistiť, kedy je možné najskôr začať liečiť a zároveň neovplyvniť vývoj dieťaťa. Momentálne je liečba schválená len u dospelých nad 18 rokov.

Na akom projekte momentálne pracujete?

V rámci spolupráce s I. neurologickou klinikou LFUK v Bratislave sledujeme účinok jedného lieku, ktorý sa začína používať v liečbe diabetu 2. typu a obezity či u pacientov s ochorením roztrúsená skleróza (sclerosis multiplex). Na základe predchádzajúcich výsledkov na zvieratách sa ukazuje, že liek by mohol spomaliť progresiu tohto závažného neurologického ochorenia.