Prelom v medicíne zachráni miliardy dolárov a ľudské životy. Nový systém odhalí skryté riziká liekov

Cellarity, biotechnologická spoločnosť vo fáze klinického vývoja, predstavila nástroj, ktorý môže zásadne zmeniť spôsob, akým hodnotíme bezpečnosť nových liekov. V prestížnom časopise Nature Communications publikovala štúdiu opisujúcu nový rámec na predpovedanie a charakterizáciu poškodenia pečene vyvolaného liekmi – známeho ako DILI. Spolu s článkom zverejnila aj otvorený prístup k modelu a validačným údajom.

Informuje o tom web News-Medical a štúdia uverejnená na portáli Nature.

Prečo je predikcia toxicity kľúčová pre budúcnosť vývoja liekov

DILI patrí medzi najvážnejšie bezpečnostné hrozby pri vývoji terapeutík. Ak sa komplikácie neodhalia v preklinických štúdiách, môžu sa prejaviť až u pacientov, čo vedie k zlyhaniam klinických skúšaní či dokonca k stiahnutiu liekov z trhu. A problém je rozšírený. Tradičné zvieracie modely nevedia zachytiť takmer polovicu kandidátnych liekov, ktoré sa neskôr ukážu ako rizikové. Pre farmaceutický výskum je to slepá škvrna, ktorá stojí miliardy dolárov a môže ohroziť pacientov.

Cellarity sa rozhodla zasiahnuť práve v tomto bode. Vytvorila integrovaný AI model s názvom ToxPredictor – systém, ktorý pracuje s toxikogenomikou a snaží sa predpovedať riziko dávkou podmieneného poškodenia pečene. Jeho základom je rozsiahla transkriptomická knižnica DILImap, vytvorená z primárnych ľudských hepatocytov. Knižnica zachytáva transkripčné podpisy 300 známych DILI-látok, a to pri viacerých koncentráciách. Výsledkom je najväčší toxikogenomický dataset svojho druhu určený špecificky na modelovanie DILI. Pre regulátorov, ktorí dlhodobo tlačia na znižovanie závislosti od testovania na zvieratách, je to zásadný posun.

Presnosť, ktorá prekonala zaužívané modely

V článku v Nature Communications autori opisujú, ako model prešiel slepou validáciou. ToxPredictor dosiahol 88-percentnú senzitivitu pri stopercentnej špecificite – výsledok, ktorý podľa Cellarity prekonal viac než 20 zavedených preklinických bezpečnostných modelov. Dokázal pritom odhaliť aj také riziká, ktoré unikli tradičným zvieracím pokusom a neskôr sa objavili až vo fáze 3 klinických skúšaní.

Pre farmaceutický priemysel to má dvojitý význam. Na jednej strane umožňuje lepšie triediť molekuly ešte predtým, než sa dostanú k pacientom. Na druhej strane môže ušetriť roky práce a výrazne skrátiť náklady. Predovšetkým však ide o bezpečnosť. Včasné odhalenie toxických mechanizmov znamená menej klinických zlyhaní, menej riskantných terapií a väčšiu ochranu pacientov.

Ako zdôrazňuje Parul Doshi, šéfka dátovej divízie Cellarity, ToxPredictor predstavuje krok vpred pre celú oblasť prediktívnej toxikológie. Kombinácia transkriptomiky a strojového učenia podľa nej umožňuje nahliadnuť hlbšie do molekulárnych procesov, ktoré stoja za poškodením pečene.

Transkriptomika ako presnejší kompas

V centre pozornosti je spôsob, akým model pracuje s údajmi. Tradičné preklinické testy ponúkajú často len jednorozmerné výstupy – napríklad to, či bunky odumierajú, alebo nie. Aj pokročilé 3D modely pečene poskytujú len obmedzené množstvo ukazovateľov. Transkriptomika však otvára celé spektrum informácií o tom, čo sa v bunke deje, keď reaguje na toxickú látku.

Uprednostnenie takéhoto prístupu umožňuje sledovať celé molekulárne dráhy, ich súvislosti aj dynamiku. ToxPredictor dokáže zachytiť typické DILI-mechanizmy, ktoré tradičné testy často prehliadnu. Medzi ne patrí mitochondriálna dysfunkcia, oxidačný stres, aktivácia imunitnej odpovede či metabolické zmeny. Práve tieto procesy sú zásadné, keďže poškodenie pečene sa môže rozvíjať nepozorovane a nevyžaduje si okamžitú cytotoxicitu.

V priamom porovnaní so súčasnými 3D modelmi pečene dokázal ToxPredictor identifikovať aj mnohé necytotoxické riziká, ktoré by tradičné testy označili za bezpečné. Pre posúdenie liekov, ktoré majú komplexné pôsobenie, je to zásadná výhoda.

Prečo sú podobné nástroje čoraz dôležitejšie

Vývoj liekov sa mení. Regulačné autority, vedecké inštitúcie aj samotné firmy sa prikláňajú k modelom, ktoré umožňujú znižovať počet zvieracích pokusov. Nie preto, že by sa preklinické testy stali nepotrebnými, ale preto, že ich presnosť má limity. Pečeňové reakcie sú mimoriadne zložité a často závisia od ľudských špecifík, ktoré zvieracie modely nedokážu napodobniť.

Preto sa toxikogenomika stáva jedným z najrýchlejšie sa rozvíjajúcich odborov v prediktívnej toxikológii. Ak vieš zachytiť, ako sa mení transkriptomická signatúra hepatocytu po kontakte s liekom, získavaš presnejší obraz o tom, čo môže nastať v ľudskom tele. Výhodou pritom nie je len odhalenie rizika – model umožňuje posúdiť aj jeho intenzitu podľa dávky, čo je pri navrhovaní bezpečných terapeutických okien kľúčové.

Otvorené údaje ako súčasť stratégie

Keď Cellarity sprístupnila svoj model a údaje, nešlo len o symbolické gesto. V biotechnologickom sektore je otvorenosť kľúčom k overiteľnosti a širšiemu prijatiu. Ak chcú regulačné orgány alebo iné výskumné tímy využiť ToxPredictor ako doplnkový nástroj, musia vidieť, z čoho vychádza. Tento krok môže urýchliť budúce validácie, ktoré sú nevyhnutné pre integráciu podobných modelov do oficiálnych postupov.

V kontexte snahy modernizovať testovanie bezpečnosti liekov ide o praktický signál, že vývojári stoja za svojimi výsledkami a chcú, aby sa stal model aj súčasťou širšej vedeckej diskusie. Najmä v oblasti, kde sa kombinuje AI, transkriptomika a farmakológia, sú takéto údaje dôležité pre dôveru aj spoluprácu.

Perspektíva do budúcnosti

Význam modelov, ako je ToxPredictor, presahuje samotnú predikciu DILI. Ukazuje, že transkriptomická analýza dokáže zachytiť aj nenápadné signály zmeneného bunkového stavu – signály, ktoré môžu predchádzať nielen hepatotoxicite, ale aj iným formám toxického poškodenia. Pre firmy, ktoré hľadajú nové terapeutické triedy, môže byť podobná technológia rozhodujúca v ranom skríningu. Oslovuje aj regulátorov, ktorí chcú znižovať počet neúspešných klinických skúšaní.

Pre pacientov je to najmä prísľub väčšej bezpečnosti. Menej rizikových liekov v klinických fázach znamená menšiu pravdepodobnosť toho, že sa problém odhalí neskoro.

Čítaj viac z kategórie: Zaujímavosti